Niepokalanek mnisi - Działanie i farmakologia - Vitex agnus castus

U kobiet cierpiących na przedmiesiączkową mastodynię, często występuje nadmierne uwalnianie prolaktyny wskutek zwiększonej odpowiedzi na bodźce stymulujące uwalnianie tego hormonu. Farmakologiczna redukcja uwalniania prolaktyny przez antagonistów dopaminy lub leczenie ekstraktami z Vitex agnus castus poprawia sytuację kliniczną pacjentek skarżących się na takie objawy PMS. Wyciągi z Vitex agnus castus zawierają związki, które hamują in vivo uwalnianie prolaktyny u kobiet, jak również in vitro z rozproszonych komórek przysadki szczurów. Jeszcze nie wiadomo czy efekty hamujące uwalnianie wywierane przez Vitex agnus castus dotyczą tylko prolaktyny czy mają też wpływ na inne hormony przysadki np. LH czy FSH. Wpływ Vitex agnus castus na uwalnianie LH i FSH przebadano in vitro na kulturach komórek przysadki szczurów. Aby wykluczyć, że właściwości hamujące Vitex agnus castus są przynajmniej częściowo wywierane przez związki cytotoksyczne, kultury komórek przysadki poddano testowi MMT. Aby ocenić czy efekt hamujący uwalnianie prolaktyny preparatów z Vitex agnus castus jest spowodowany przez związki spełniające funkcję antagonistów dopaminy, wykorzystano oznaczenie z użyciem membrany całoprążkowej z wiążącymi receptorami dopaminowymi [corpus striatum membrane DA (dopamine) receptor binding assay]. Rezultaty badań po raz pierwszy wykazały, że ekstrakty z Vitex agnus castus zawierają aktywne cząsteczki, które wiążą się z receptorami D₂. Jest bardzo prawdopodobne, że to te same związki dopaminergiczne, które hamowały uwalnianie prolaktyny in vitro w komórkach przysadki szczurów. Ponadto zaprezentowano dowody na specyficzność działania Vitex agnus castus na uwalnianie hormonów, ponieważ nie odnotowano wpływu na uwalnianie gonadotropin. Wnioski z zaprezentowanego badania potwierdzają terapeutyczną użyteczność ekstraktów z Vitex agnus castus w leczeniu przedmiesiączkowej mastodynii, która związana jest ze zwiększonym uwalnianiem prolaktyny. Ponadto korzystne efekty Vitex agnus castus wydają się mieć związek z hamowaniem uwalniania przysadkowej prolaktyny. (Jarry H. i inni, 1994).

Oba ekstrakty z Vitex agnus castus jak również syntetyczni antagoniści dopaminy (Lizuryd) znacząco hamują podstawową jak również stymulowaną przez TRH sekrecję prolaktyny w komórkach przysadki szczura in vitro, stąd wniosek, że zahamowanie uwalniania prolaktyny może być zablokowane przez dodanie blokera receptorów dopaminowych. Dlatego też ze względu na efekt dopaminergiczny Vitex agnus castus może być rozważany jako skuteczny, alternatywny lek w leczeniu lekkiej hiperprolaktynemii (Sliutz G. i inni, 1993).

Zostały przeprowadzone otwarte badania (bez kontroli), w celu sprawdzenia skuteczności i tolerancji leku u dużej liczby pacjentek (1634) cierpiących na PMS, w normalnych warunkach, dla nowego preparatu z ekstraktu z owocu Vitex agnus castus. Został opracowany kwestionariusz dla określenia skuteczności ekstraktu w dolegliwościach psychicznych i somatycznych, dla czterech charakterystycznych symptomów PSM: depresji, rozdrażnienia, pragnienia, zatrzymania wody, oraz dla pojedynczych grup symptomów. Po okresie leczenia obejmującego trzy cykle menstruacyjne 93% pacjentek zgłaszało zmniejszenie liczby symptomów albo nawet ustanie dolegliwości związanych z PMS. Do pewnego stopnia efekt ten był obserwowany dla wszystkich symptomów i był skorelowany z ogólnym oszacowaniem terapeutycznej skuteczności. Podczas gdy 85% lekarzy oszacowało ją jako dobrą lub bardzo dobrą, 81% pacjentek oceniło swój stan po leczeniu jako lepszy lub dużo lepszy. Analiza częstości i ostrości mastodynii (bólu sutka) jako dominującego symptomu ujawniła, iż dolegliwości obserwowane po 3 miesiącach terapii były złagodzone. 94% pacjentek oceniło tolerancję leczenia ekstraktem z Vitex agnus castus jako dobrą lub bardzo dobrą. U 1,2% pacjentek lekarze podejrzewali działania niepożądane, jednak nie było żadnych poważnych działań ubocznych. Stąd wskaźnik ryzyko/korzyść dla nowego preparatu z Vitex agnus castus może być oceniony jako bardzo dobry, łącznie ze znaczącą skutecznością w wszystkich aspektach niejednorodnego i wieloaspektowego obrazu klinicznego PMS, oraz z profilem bezpieczeństwa, porównywalnym z innymi preparatami z Vitex agnus castus (Loch E. G. i inni, 2000).

Celem badania było porównać skuteczność i tolerancję owocu Vitex agnus castus (Vitex agnus castus L. ekstrakt Ze 440) z placebo u kobiet z zespołem napięcia przedmiesiączkowego. Plan zakładał porównanie dwóch analogicznych grup kobiet przez trzy cykle menstruacyjne na zasadzie dobranej losowo, podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. Ze 178 uczestniczących w badaniach kobiet, ocenie poddano 170 (przyjmujących lek 86; placebo 84). Średni wiek wynosił 36 lat, średnia długość cyklu 28 dni, średni czas trwania miesiączki 4,5 dni.

Sposób podania zakładał przyjmowanie jednej tabletki dziennie (tabletki z suchego ekstraktu z Vitex agnus castus) lub odpowiadającego placebo, podawane przez trzy kolejne cykle. Główna miara wyniku obejmowała główną zmienną skuteczności, którą obrazował zmieniający się z linii bazowej do punktu końcowego (koniec trzeciego cyklu) w zależności od samooceny kobiet ich drażliwości, zmian nastroju, gniewu, bólu głowy, pełności piersi, i innych symptomów takich jak opuchlizna. Natomiast drugorzędowa zmienna skuteczności obrazowała zmiany w ogólnym wrażeniu klinicznym (ostrość stanu, ogólna poprawa i ryzyko albo korzyść) i wskaźnik odpowiedzi (50% zmniejszenie symptomów). Rezultatem była poprawa głównego czynnika, która była większa w grupie czynnej w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (p<0,001). Analiza drugorzędowych zmiennych wykazała znaczącą wyższość (p<0,001) czynnego leczenia we wszystkich trzech czynnikach ogólnego wrażenia klinicznego. Wskaźnik odpowiedzi wyniósł odpowiednio 52% dla grupy badanej oraz 24% dla placebo. Siedem kobiet zgłosiło łagodne skutki uboczne (cztery z grupy badanej, trzy z placebo), z których żaden nie spowodował przerwania leczenia. Podsumowując badanie wyciągnięto wnioski, że suchy wyciąg z owoców Vitex agnus castus jest skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem, przynoszącym ulgę w zespole napięcia przedmiesiączkowego (Schellenberg R., 2001).

Ekstrakt Ze 440 był badany na 50 pacjentkach cierpiących na PMS. Pacjentkom podawano jedną tabletkę dziennie (20 mg ekstraktu) przez trzy kolejne cykle menstruacyjne. 43 pacjentki wypełniły protokół badań obejmujący 8 cykli menstruacyjnych (2 bazowe, 3 leczenia i 3 po leczeniu). 13/43 pacjentek otrzymywały równocześnie doustne środki antykoncepcyjne. Badań nie ukończyło 6 pacjentek z przyczyn niezwiązanych z prowadzonymi badaniami, jedna pacjentka skarżyła się na zmęczenie, które mogło być związane z prowadzonymi badaniami. Wszystkie oceniane pacjentki brały przynajmniej 85% przypisanych leków. Głównym parametrem skuteczności był zwalidowany kwestionariusz Moos`a (Moos` menstrual distress questionnaire – MMDQ), a drugorzędowymi parametrami były wizualne skale analogowe (visual analogue scale – VAS – samo oszacowanie), oraz skala ogólnego wrażenia (global impression – GI – samo oszacowanie). Badana populacja była jednorodna w wiekowo (31,3+/-7,7 lat), wagowo (58,9+/-6,9 kg) i długością cyklu (28,4+/-0,3 dni). Na końcu leczenia objawy związane z PMS były zredukowane. Głównym parametrem skuteczności (p<0,001) była znacząca redukcja w ilości punktów (42,5%) w MMDQ. Symptomy stopniowo powracały po ustaniu leczenia. Jednakże odchylenie od linii bazowej pozostawało (20%; p<0,001) aż do trzech cykli od czasu zakończenia leczenia. 20/43 pacjentek zostało uznanych za wykazujące odpowiedź na leczenie, z redukcją w MMDQ o przynajmniej 50% w odniesieniu do linii bazowej. Na linii bazowej, zgodnie z oczekiwaniem, osiągnięty wynik w VAS był wysoki w późnej fazie lutealnej (ciałka żółtego) a niski w fazie folikularnej (pęcherzyka Graafa). Podczas leczenia wyniki w VAS były niskie w późnej fazie lutealnej (47,2%; p<0,01) i pozostawały (21,7%; p<0,001) poniżej linii bazowej po trzech cyklach po zakończeniu leczenia. Niskie wyniki w VAS w fazie folikularnej pozostawały niezmienione podczas całego okresu badań. 38 pacjentek oceniło ogólną skuteczność jako umiarkowaną do doskonałej, u 5 pacjentek nie wskazano ogólnej skuteczności. Ilość dni, w których pacjentki odczuwały symptomy PMS została zredukowana z 7,5 do 6. badne różnice nie zostały zaobserwowane u pacjentek zażywających doustne środki antykoncepcyjne. 20 pacjentek donosiło o 37 różnych skutkach ubocznych, jednak nie były to żadne poważne skutki uboczne. Jedna pacjentka wycofała się z badań po czterech dniach leczenia ze względu na zmęczenie i ból głowy. Podsumowanie: pacjentki z PMS mogą być skutecznie leczone ekstraktem Ze 440 z Vitex agnus castus, jak wykazano przez wyraźną poprawę głównego parametru skuteczności podczas leczenia i stopniowy powrót po zakończeniu leczenia. Główna odpowiedź na leczenie wydaje się być związana raczej ze złagodzeniem symptomów niż z czasem trwania PMS (Berger D. i inni, 2000).

Największe znaczenie lecznicze mają preparaty z niepokalanka w endometriozie, mastodynii, mastopatii, a przede wszystkim w pełnym zespole napięcia przedmiesiączkowego (PMS). Badania kliniczne nad skutecznością ekstraktów Vitex agnus castus w PMS prowadzono w kilku ośrodkach medycznych w Europie i Ameryce, na grupie kobiet z typowymi dolegliwościami zespołu – tj. tkliwość piersi (bolesność uciskowa, czyli mastodynia), obrzęk twarzy, napięcie, bóle głowy, zaparcia, depresja. Efekt leczenia ekstraktami niepokalanka porównywano ze skutecznością pirydoksyny w tych samych dolegliwościach, porównując z wynikami u grupy kobiet otrzymujących placebo. Efekt leczenia był znacznie wyższy w grupie otrzymujących niepokalanek (80% wyników zadowalających, w tym 24,5% wyników doskonałych) niż u kobiet leczonych pirydoksyną (odpowiednio wyniki 21,3% z 12,1%). Zwłaszcza wysoką ocenę otrzymał niepokalanek w leczeniu depresji towarzyszącej PMS oraz w mastodynii, której towarzyszy utajona hiperprolaktynemia (wzrost poziomu prolaktyny stymuluje niefizjologicznie gruczoł piersiowy, stąd nadwrażliwość na ruchy ciała i ucisk).

Badania kliniczne były prowadzone również w aspekcie wpływu niepokalanka na regulację krwawień miesięcznych, szczególnie u kobiet cierpiących z powodu skąpego miesiączkowania (oligomenorrhoea).

Określając wpływ preparatów Vitex agnus castus na zaburzenia płodności w związku z niewydolnością ciałka żółtego, leczeniu poddano 45 niepłodnych kobiet w wieku 23-39 lat z normoprolaktynemią i hiperprolaktynemią. Osiągnięto bardzo dobre wyniki leczenia bezpłodności kobiet w drugim przypadku (hiperprolaktynemii towarzyszy często niewydolność ciałka żółtego i obniżony poziom estradiolu i progesteronu, co może być przyczyną bezpłodności). Ekstrakt z niepokalanka oraz preparat z niego otrzymywany - MASTODYNON N (obecny na polskim rynku farmaceutycznym) okazały się silnymi inhibitorami zarówno podstawowego, jak i stymulowanego uwalniania prolaktyny. Siła działania obu środków była porównywalna z siłą działania dopaminy. Dopaminergiczne działanie wyciągów z niepokalanka potwierdziły badania kliniczne.

Na podstawie przeprowadzonych badań zostały zatwierdzone trzy wskazania do stosowania preparatów niepokalanka pieprzowego: nieprawidłowość rytmu miesiączkowania i skąpe miesiączkowanie (obniżone poziomy estradiolu i progesteronu), mastodynia i inne objawy PMS (w tym depresja), bezpłodność z ukrytą hiperprolaktynemią (niewydolność ciałka żółtego).

Skutki uboczne stosowania preparatów Vitex agnus castus w każdym z prowadzonych doświadczeń były niewielkie i niezależne od wielkości dawki. Najczęściej obserwowano alergiczne objawy skórne, objawy wegetatywne (suchość w jamie ustnej, tachykardia), zaburzenia snu, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, uczucie ucisku w nadbrzuszu), zaburzenia zmysłowe (naruszenie zdolności percepcji, swędzenie podniebienia i w nosie). Stopień ciężkości skutków ubocznych określano jako nieznaczny, a same dolegliwości jako chwilowe i przemijające (Lamer-Zarawska E., 2002).

Celem zaprezentowanych badań było zebranie informacji o tolerancji i skuteczności ekstraktu z Vitex agnus castus. Badania zostały zaprojektowane jako podwójna próba ślepa z kontrolą placebo w dwóch równoległych 50 osobowych grupach pacjentek. Okres leczenia trwał 3 kolejne cykle menstruacyjne (2 x 30 kropli dziennie = 1,8 ml ekstraktu z Vitex agnus castus) lub placebo. Ból sutka trwający przynajmniej 5 dni przed leczeniem był ścisłym warunkiem włączenia. Dla oszacowania skuteczności była użyta wizualna skala analogowa. Do analizy statystycznej zostało włączonych 97 pacjentek (49 leczonych ekstraktem; 49 placebo). Intensywność bólu w piersi zmniejszała się szybciej u grupy leczonej ekstraktem. Tolerancja była zadowalająca. Ekstrakt z Vitex agnus castus uznano za skuteczny w leczeniu okresowych bóli piersi u kobiet. (Halaska M. i inni; 1998)

Badano skuteczność preparatu z Vitex agnus castus (kapsułki STROTAN), Celem badań było sprawdzenie czy zwiększony zapas przysadkowej prolaktyny może być zredukowany oraz czy mogą być unormowane niedobory w syntezie progesteronu w fazie lutealnej oraz długość fazy lutealnej. Wyniki wykazały, że uwalnianie prolaktyny zostało zmniejszone po 3 miesiącach, skrócone fazy lutealne zostały unormowane a niedobory w syntezie progesteronu w fazie lutealnej zostały wyeliminowane. Te zmiany były znaczące i dotyczyły tylko grupy przyjmującej lek. Wszystkie inne parametry hormonalne pozostawały bez zmian za wyjątkiem 17 β-estradiolu, którego poziom podnosił się w fazie lutealnej u pacjentek przyjmujących lek. Skutki uboczne nie zostały zaobserwowane, dwie kobiety leczone preparatem z Vitex agnus castus zaszły w ciążę. Testowany preparat uważa się za skuteczny lek w leczeniu defektów fazy lutealnej, spowodowanej utajoną hiperprolaktynemią (Milewicz A. i inni; 1993).

Kobieta, która podczas trzech endokrynologicznie normalnych cykli przechodziła niestymulowane zapłodnienie in vitro, na początku czwartego niestymulowanego IVF cyklu leczenia przyjęła lek ziołowy (Vitex agnus castus). W tym czwartym cyklu poziomy jej gonadotropiny i hormonu jajnikowego (ovarian hormone) nie były zrównoważone. Trzy pobrane komórki jajowe dały w rezultacie jeden embrion, ale ciąża nie wystąpiła. Kobieta miała symptomy przypominające łagodny syndrom nadpobudzenia jajników w fazie lutealnej. Dwa kolejne cykle były endokrynologicznie normalne. Autorzy nie popierają używania tego leku ziołowego do stymulowania normalnej funkcji jajników (Cahill D. J. i inni, 1994).